Clifford es un perro muy muy grande de color rojo. Su dueña es Emily Elizabeth, una amigable y curiosa niña de ocho años. Emily adoptó a Clifford cuando era un cachorrito muy pequeño, y fue precisamente el amor de la niña hacia su cachorro lo que hizo que Clifford creciera enormemente.

Esta película mezcla de acción real y animación digital, además de estar basada en la serie de TV homónima, es una adaptación de los cuentos infantiles Clifford the Big Red Dog (1963) escritos por Norman Bridwell.